一把魔剪:基因编辑

2019-01-02 11:09 | 作者: 卫平 | 标签: 基因编辑

近来,“基因编辑”这个词在媒体上出现的次数比较多,有朋友可能觉得“有点儿晕”:转基因还没整明白呢,又出来个“基因编辑”。它俩是一回事儿吗?

是,又不是。

说“是”,因为二者都属于基因工程技术,都是在基因上“动手术”。

说“不是”,因为它们从技术方法到应用范围都有所不同。

那么,转基因和基因编辑到底有什么不同?咱从下面几个方面聊聊吧。

1 “转基因”与“基因编辑”

大家都知道,基因是生物的遗传密码,有什么基因就长什么样,也就是咱常说的“天生的”。眼大或眼小,唇薄或唇厚,由不得你选择,基因替你做决定。某种作物是属于玉米、棉花还是小麦,也由基因决定。

对生物来说,无论是改变外形还是改变功能,都需要先改变它的基因(当然,手术整容不算)。

自从科学发展到可以检测基因序列,遗传密码也就可以解开了。针对基因密码进行的操作,被称做“基因工程技术”。

转基因通常是指给某个动物或植物转入了“外来”基因,把需要的“好基因”转入原本不具有“好基因”的个体。

比如,把棉铃虫的克星-Bt菌的一个基因转入棉花种子,就培育出了转基因抗虫棉。把不受除草剂草甘膦影响的植物氨基酸合成酶基因转入作物基因组里,就得到了抗除草剂的转基因作物。

但是,有些情况下,某种生物个体本身的基因有问题。比如,人血友病,是由于基因有突变而无法产生正常凝血因子。患者非常容易出现内、外出血,甚至威胁生命。疾病治疗的根本是病因治疗。对血友病来说,病因是那个“突变的基因”。那么,治疗血友病,最理想的方法就是修正缺陷基因,让它恢复正常工作能力。然而,“转基因”技术,只能转入“正常基因”,无法修理或替换缺陷基因。这种情况下,问题基因和正常基因并存。

基因编辑技术,让修正缺陷基因成为可能。

基因编辑是一种可以在自身的基因上做定点修理、改善、删除的技术。注意!重点是修饰自身基因,不用引入外源基因。当然,需要的话,也可以用于引入新基因。

基因编辑是基因工程技术的新产品。转基因是前一代产品,跟手机的更新换代类似,“新产品”比“前代产品”操作更简便,效果更好,功能更多。

2 细胞,基因工程的“工厂”

大部分人都没见过基因长啥样。因为,对我们的眼睛来说,它太小了。就算是“见过基因”的专业人员,其实也只是借助仪器间接观察,或是通过功能“看”基因。

基因,是生命的密码。

基因工程,是涉及生命密码的工程。

基因工程的场所,在细胞里。

动植物是由细胞组成的有机整体。细胞的大小通常以微米为单位。

你可千万不能小看这些几微米到几十微米大小的细胞,每个细胞都是一个有组织、有纪律、有分工、有合作的小小工厂。

在细胞工厂里,有中控室(基因组),动力系统(线粒体),生产车间(内质网),也有运输系统(高尔基体)。这些系统都被细胞膜保护着。细胞膜是细胞跟外界接触的部分,膜上有许多交换内外物质和信息的设施。细胞需要的养料可以及时输入,生产的产品及时送出,产生的废料及时排放。

在细胞里实施的“基因工程”,转基因和基因编辑有所不同。

转基因,是把“好基因”送进中控室(基因组)并找个合适的位置加个“座”,让好基因安居下来,从而使好基因参与发送指令。

基因编辑,是把“修理工”送入中控室(基因组),对中控系统进行定点调整、修正,随后对其他各系统发出正确指令。

3 简便、精准的基因编辑技术

通俗地说,基因编辑就是用配带了“导航仪”的基因剪刀对基因进行修饰,也有人叫它“基因魔剪”。因为有导航,可以精准地对动植物细胞里的中控室-基因组进行定点维修(修饰)、删除,或加入新基因。

同“转基因”比起来,基因编辑不仅精准,而且简单,容易操作。

首先,“剪刀”是通用型的。研究者仅需要确定目标基因,也就是需要确定“修理”目标,选好“下刀”的位置。调整一下导航设置(根据目标基因的序列,“定制”一小段具有导航功能的RNA),让导航RNA把“基因剪刀”带到预定位点,“魔剪”就可以施展手脚,按研究者的设计,进行“基因剪裁”了。

精准定位这事儿,非常非常重要。在基因上做手术,跟在医院做手术一样,一定要准确无误,不许出错。

以往做基因研究,由于缺少导航,研究人员往往需要花大量的时间和精力挑选正确的转基因细胞。也就是说,需要确认正确的基因进入了正确的位置,发挥了正确的作用。万里挑一是常态,耗时耗力耗钱,一个项目几年时间,失败的几率远高于成功,苦不堪言。

虽然,基因编辑技术目前还不完善,但是,其准确、高效、多能的本领,已经被证实了。所以,一经问世,大受欢迎。

那么,这样的好技术是如何发现的?

4 从细菌基因里发现新技术

说起来,不得不承认人类确实聪明,非常善于学习和借鉴。我们不仅从模仿鸟儿的飞翔中,制造出了飞机;从鱼儿的遨游中悟出了潜艇;还从细菌的免疫系统中,开发出了基因编辑技术。

细菌虽然是单细胞微生物,但是,它也会生病。细菌会被病毒感染。

病毒,是一种结构简单的东西,它简单到“若不依赖其他生物,就无法生长繁殖”。

病毒就像小偷或强盗,潜入或强行进入其他生物的细胞里,包括细菌。病毒不仅仅是侵入细胞,而且抢夺细胞里的养料、能量和动力系统,生长并繁殖自己的后代。病毒在侵入的细胞内“烧杀抢掠”、“大吃大喝”、“生儿育女”,直到把细胞资源用尽,它才“抹抹嘴儿”,闹闹哄哄地离开,去寻找下一个入侵目标。

病毒还有一个特点,即,每种病毒都有自己特定的喜欢入侵的目标细胞。比如,肝炎病毒只侵犯肝细胞,艾滋病毒只进入免疫T细胞,木瓜环斑病毒喜欢侵入木瓜细胞,噬菌体专门跟细菌过不去,是侵犯细菌的病毒。

在与病毒博弈的漫长岁月中,细菌演化出了一套独特的免疫系统,叫做“CRISPR-Cas”系统。目前已经知道,25万年前的古细菌中就有“CRISPR-Cas”系统了。

CRISPR,是细菌基因组中的一种特殊的DNA排列现象。当初发现这种特殊排列时,科学家们并不知道它有啥功能。最初的报道只是对排列特征做了个描述。Cas是跟CRISPR并肩战斗的DNA酶,负责切割DNA。CRISPR-Cas名字的来源,正是描述这种DNA排列特征的英文字母缩写。随后的研究,证实了CRISPR-Cas属于细菌抵抗病毒感染的免疫系统。原有名称则一直沿用。

目前的基因编辑技术,就是基于CRISPR-Cas细菌免疫系统发展出来的。所以,咱在这儿说的基因编辑技术,特指CRISPR-Cas。

细菌是目前所知的最早的地球生命。几十亿年来,细菌一直活跃在自然界,它肯定有属于自己的了不起的生存技能。

就拿CRISPR-Cas免疫系统来说吧,当病毒第一次入侵细菌时,CRISPR-Cas系统会获取病毒的特征,并且记录在案,类似于公安局留存犯罪分子的特征照片和指纹。

当同类“面孔”再次出现时,细菌内的“巡警”会认出“坏人”。然后,拉响警报,并引导战斗部队到达准确位置。战斗部队的有效武器,就是能够切断病毒基因的Cas DNA酶,也就是咱前面说过的“魔剪”,可以稳准狠地剪碎病毒基因。于是,病毒被“就地正法”。

受细菌和古细菌免疫系统的启发,科学家们把能够剪切DNA的“魔剪”(Cas DNA酶),与可以识别目标基因的“RNA导航仪”连在一起,逐步完善,形成了今天的CRISPR-Cas基因编辑技术。

基因编辑技术“受欢迎”的另一个原因,是它可以提供不止一种“导航”分子,这就意味着,它可以指导“魔剪”剪切修饰不止一个位点。

“导航分子+魔剪”,就是咱说的“基因编辑技术”。

5 基因技术的应用

在没有分子生物学技术的年代,对“天生的问题”,我们一点儿辙没有。生下来就是色盲,认命;天生的脆骨症,打个喷嚏都可能发生骨折,也认命;被蚊子叮咬感染了疟疾,只能忍受“打摆子”的痛苦; 辛辛苦苦劳动一年,庄稼却被虫子祸害了;眼瞅着木瓜成熟了,瓜皮上却长满了环形斑……; 举不胜举的“倒霉事”,让人抓狂。

近四十年来,转基因技术,已经帮助人类解决了很多问题。今天,基因编辑技术的出现,有希望解决更多问题,让人类的生活质量和生存质量更上一层楼。

虽然,基因编辑技术目前仍在进一步开发中,但已经有不少令人鼓舞的成果了。

疾病防治方面

2016年,伦敦帝国理工学院,用基因编辑技术“切断”蚊子的某个基因,使蚊子后代中绝大部分都是雄性,导致繁殖骤降,蚊子数目锐减。研究人员相信,这个成果有希望阻断疟疾高发区的人-蚊疟疾传播途径。

2017年,美国俄勒冈大学用基因编辑技术删除了人类胚胎中一个诱发遗传肥厚型心肌病的“坏基因”。若能成功应用,占全球总人口0.2%的患者有希望告别相关病痛。

2017年,我国科学家通过改造基因有效地阻止艾滋病病毒进入实验鼠细胞,增强了鼠对艾滋病毒感染的抵抗力。2018年,贺建奎团队在人的受精卵上尝试了类似试验。因为基因编辑技术还存在“脱靶”风险,加上其研究的其他风险,严重违反伦理,贺遭到广泛批驳。但是,技术本身的发展前景是被认可的。

癌症防治

从癌症发生到癌细胞产生耐药性的整个过程,本质上都离不开基因突变。基因的问题最好用基因的方法解决。所以,在了解癌症发病机理、癌细胞对哪种药物敏感、研究癌细胞如何产生耐药性等方面,基因编辑技术将发挥其他方法不可取代的重要作用。

农业和养殖业

美国冷泉港实验室,用CRISPR技术编辑番茄基因,可以增大番茄产量,确定番茄的大小和外形。

2016年,杜邦先锋农业科技公司,培育了一种高产新品种玉米,用基因编辑改变了作物本身的基因。

2014年,我国科学家用基因技术删除了小麦基因组中某个基因的4个拷贝,使小麦产生“白粉病”抗性,改变的是作物自身的基因。

2014年,日本京都大学用基因编辑技术,把鲷鱼基因组中抑制肌肉生长的基因(肌抑素)破坏掉,丧失了肌抑素活性的鲷鱼肉是正常鲷鱼的~1.5倍,个头增大,味道没变。

6 未来

对科学技术来说,发展是永恒的。

在应用扩展的同时,技术本身仍在继续完善。基因编辑技术,目前还不能完全避免脱靶问题,也无法做到在生命周期的任意阶段、对生物个体的任意部位进行基因修饰。但是,科学家们正在努力,技术的应用前景非常诱人。

基因技术,在全球越来越受重视。我国从政策到资金都有持续的有力度的支持。

日本的“战略性创新推进计划”,横跨能源、农业等多个领域。其中,与农业相关的三大支柱项目中,两项与基因技术有关:“农作物品种改良”和“开发新产品”。

展望未来,用CRISPR-Cas技术大咖张锋博士的话说,“CRISPR技术已经被应用于生物学研究的各个领域,这条创新道路,永无止境”!

参考文献
Marta ML. et al., CRISPR/Cas for cancer therapy: hopes and challenges. Biomedicines, 2018, (6) 105: 2-13
CRISPR的未来:五种基因编辑将改变世界, 新浪科技 2018年2月5日
Hussain W. et al., CRISPR/Cas system: A game changing genome editing technology, to treat human genetic diseases. Gene, Epub 2018 Oct 26
《基因魔剪-改造生命的新技术》日本NHK“基因组编辑”采访组,谢严莉译,浙江大学出版社2017年出版
https://en.wikipedia.org/wiki/CRISPR

来源:基因农业网

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